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あの事件から25年、ウッズボローの町に再び連続猟奇殺人が発生…
当時の関係者ばかりを標的にする犯人の狙いとは?

ティーンエイジャーのタラ(ジェナ・オルテガ)にかかってくる不穏な電話。出るとタラをゲームに誘う不気味な男の声が…。
怖くなり外へ出ようと玄関を開けると、ゴーストフェイスの仮面を被った人物が待ち構えていて、タラは腹部を切りつけられる。
辛うじて逃げ惑う中、家中のドアの鍵が誤作動で開閉を繰り返し始め、ついに、ゴーストフェイスが家に侵入し、タラを襲うのだった―。
この事件から、また連続殺人鬼がウッズボローの若者を標的にしていることを知ったデューイ(デイヴィッド・アークェット)は、シドニー(ネーヴ・キャンべル)をウッズボローに連れ戻し、ゲイル(コートニー・コックス)とともに、再びゴーストフェイスに挑む。
新たな犯人の狙いとは?やがて襲われている犠牲者の共通点を知った彼らは、ゴーストフェイスの謎を解き、無事その魔の手から逃れることができるのか―!?